Restringimento cardiaco su Sacubitril / Valsartan può rivivere CRT in HF


PARIGI – Molti benefici clinici di sacubitril / valsartan (Entresto, Novartis) visto nei suoi principali studi sull'insufficienza cardiaca probabilmente deriva dagli effetti salutari del farmaco sul rimodellamento cardiaco, che si presenta come una migliore struttura e funzione ventricolare sinistra (LV).

Questo è stato preso da uno studio osservazionale durato un anno che ha anche mostrato forti cali dei peptidi natriuretici che si correlavano con modesti effetti di rimodellamento inverso nei suoi pazienti con insufficienza cardiaca e ridotta frazione di eiezione (HFrEF).

Lo studio, basato su quasi 800 pazienti trattati con sacubitril / valsartan per almeno un anno, "riempie le informazioni necessarie che mancavano rispetto a come il farmaco esercita i suoi benefici", ha osservato James L. Januzzi Jr, MD, Massachusetts General Hospital , Boston.

Cioè, ha detto theheart.org | Cardiologia Medscape, suggerisce fortemente che il rimodellamento cardiaco inverso è stato il probabile meccanismo alla base dei principali risultati dello studio randomizzato PARADIGM-HF nel 2014, confrontando sacubitril / valsartan e enalapril in HFrEF.

In quello studio, il nuovo farmaco è stato associato a riduzioni dei livelli di peptide natriuretico di tipo N pro-B di tipo N-terminale (NT-proBNP), il biomarcatore collegato allo stiramento miocardico e nel rischio di morte cardiovascolare (CV) o insufficienza cardiaca ricovero in ospedale.

"Il rimodellamento cardiaco inverso è alla base dei benefici della maggior parte delle terapie che offriamo ai pazienti con insufficienza cardiaca e ridotta frazione di eiezione", ha detto Januzzi.

L'entità dell'effetto di rimodellamento inverso in PROVE-HF "è davvero abbastanza sostanziale – quasi la metà dei pazienti ha avuto un aumento percentuale assoluto a doppia cifra nella frazione di eiezione".

Januzzi ha presentato i risultati dello studio, chiamato PROVE-HF, qui al Congresso ESC 2019 ed è autore principale per la sua pubblicazione simultanea il 2 settembre nella Diario dell'American Medical Association.

È importante sottolineare che nello studio non randomizzato, i pazienti hanno assunto sacubitril / valsartan in aggiunta a una buona terapia medica raccomandata dalle linee guida, compresi i beta-bloccanti nel 95% della popolazione. Il 75% dei pazienti trattati con ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) al basale ha sospeso tali farmaci prima di iniziare il sacubitril / valsartan, che è il solo membro approvato della classe di farmaci recettore dell'angiotensina-inibitore della neprilisina (ARNI).

Tuttavia, la frazione di eiezione ventricolare sinistra media (LVEF) è migliorata di 5,2 punti percentuali assoluti a 6 mesi e 9,4 a 12 mesi rispetto alla media basale di circa il 28%.

"Questo è di gran lunga più di quello che è stato visto con altri farmaci", ha detto Januzzi. In media, ha affermato, le terapie mediche per l'HFrEF aumentano la LVEF solo dal 3% al 5% in punti assoluti. Ma il miglioramento LVEF molto più elevato di sacubitril / valsartan è simile a quello che ci si può aspettare dalla terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT), "e CRT è il campione del rimodellamento inverso".

I risultati attuali "suggeriscono fortemente che la terapia ARNI può promuovere il rimodellamento cardiaco inverso nei pazienti con HFrEF", osserva Mark H. Drazner, MD, Southwestern Medical Center dell'Università del Texas, Dallas, in un editoriale di accompagnamento.

"Come per i beta-bloccanti e gli ACE-inibitori, sembra quindi che i benefici della terapia ARNI sugli esiti clinici nei pazienti con HFrEF siano mediati, almeno in parte, dai loro effetti favorevoli sul rimodellamento cardiaco avverso che caratterizza questa condizione", ha scrive.

Tuttavia, "l'assenza di un gruppo di controllo rimane una notevole limitazione e consente la possibilità che qualche componente del rimodellamento inverso in PROVE-HF fosse dovuto a un'altra terapia, come i beta-bloccanti, iniziata prima dell'iscrizione allo studio", avverte.

Mentre PROVE-HF "fornisce alcune informazioni sul meccanismo d'azione per quanto riguarda i benefici, alcuni dei risultati non erano così significativi come ci si aspetterebbe", Adrian F. Hernandez, MD, MHS, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina , ha detto theheart.org | Cardiologia Medscape per e-mail.

"Questo indica che ci sono ancora altri potenziali meccanismi che contribuiscono ai benefici osservati per sacubitril / valsartan e perché è fondamentale avere una combinazione di prove con esiti", ha detto Hernandez, che non era coinvolto in PROVE-HF.

Sacubitril / valsartan nei 794 pazienti dello studio con HFrEF, di cui solo il 28,5% erano donne e praticamente tutti erano in classe NYHA 2-3, è stato aggiornato per circa 60 giorni a una dose target di 97 mg di sacubitril / 103 mg di valsartan due volte quotidiano come tollerato. Il farmaco è una molecola binaria che rilascia i suoi farmaci costitutivi dopo la somministrazione.

Il livello mediano di NT-proBNP era di 816 pg / mL e 455 pg / mL al basale e 12 mesi, rispettivamente (P <.001), con la stragrande maggioranza della caduta avvenuta entro le prime 2 settimane.

L'endpoint primario dello studio consisteva in correlazioni tra i cambiamenti nel registro2–NT-proBNP concentrazioni e cambiamenti strutturali cardiaci a 12 mesi mediante ecocardiografia, in particolare LV e misure atriali a sinistra del volume e della funzione, nonché E / e ', che quantifica la funzione diastolica.

I coefficienti di correlazione per tutte le misure erano modesti ma significativi a 12 mesi, nell'intervallo approssimativo da 0,26 a 0,40.

Tavolo. Cambiamenti ecocardiografici su Sacubitril / Valsartan e correlazione con i livelli di peptide natriuretico

parametri

Cambio a 6 mesi

Cambio a 12 mesi

Correlazione * (r) w / log2–NT-proBNP livelli

LVEF (%)

5,2

9,4

-0,381

LVEDVI (mL / m2)

-6,65

-12,25

0,320

LVESVI (mL / m2)

-8,67

-15,29

0,405

LAVI (mL / m2)

-4,36

-7,57

0,263

Rapporto E / e ′

-1.23

-1,30

0.269

* tutti significativi a P <.001

LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra

LVEDVI = indice di volume diastolico ventricolare sinistro

LVESVI = indice di volume ventricolare sinistro-sistolico sinistro

LAVI = indice del volume atriale sinistro

E / e ′ = rapporto tra la velocità Doppler trasmittente precoce e la velocità anulare diastolica precoce

Nelle analisi PROVE-HF prespecificate di diversi sottogruppi di pazienti che erano stati esclusi da PARADIGM-HF – una limitazione di quello studio precedente, alcuni hanno detto – le correlazioni tra i livelli di NT-proBNP e i cambiamenti strutturali e funzionali cardiaci erano simili a quelle osservate nel intera coorte.

Quei sottogruppi includevano il 24% dei pazienti che erano entrati nello studio con insufficienza cardiaca di nuova insorgenza (9,8% della popolazione totale) – cioè la diagnosi era stata fatta negli ultimi 60 giorni – o che non erano altrimenti trattati con ACE-inibitori o ARB prima dell'inizio dello studio.

"Quei pazienti hanno avuto un miglioramento assoluto medio nella frazione di eiezione del 13%, quindi rispetto al gruppo nel suo insieme, i pazienti di nuova insorgenza sono stati sottoposti a rimodellamento cardiaco abbastanza vigorosamente", ha detto Januzzi.

I sottogruppi includevano anche i pazienti con livelli di NT-proBNP al basale al di sotto della soglia richiesta per l'ingresso in PARADIGM-HF e quelli che non avevano raggiunto la dose target di sacubitril / valsartan alla uptitration a causa dell'intolleranza.

In tutti e tre i sottogruppi, che rappresentano i pazienti visti ogni giorno nella pratica clinica, Januzzi ha dichiarato: "In realtà mostriamo un rimodellamento cardiaco inverso comparabile se non addirittura maggiore".

Uno studio separato che ha esaminato gli effetti di rimodellamento inverso di sacubitril / valsartan rispetto a enalapril in 464 pazienti con HFrEF ha accompagnato la pubblicazione PROVE-HF in JAMA. Non sono state osservate variazioni significative nell'impedenza caratteristica aortica (Zc) per 12 settimane, un indice di rigidità aortica centrale basato sulla tonometria arteriosa carotidea e letture Doppler-eco dell'uscita ventricolare.

Ma sacubitril / valsartan era associato a miglioramenti significativi, rispetto all'enalapril, in alcune delle stesse misure di rimodellamento ecocardiografico che sono state monitorate in PROVE-HF, sebbene LVEF non fosse una di queste, ha riferito Akshay S. Desai, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital, Boston , qui al Congresso ESC 2019.

Desai è anche autore principale della pubblicazione simultanea dello studio, chiamato EVALUATE-HF.

Lo studio puramente meccanicistico, insieme a PROVE-HF, suggerisce che i benefici funzionali di sacubitril / valsartan sono principalmente cardiaci piuttosto che vascolari, ha detto Januzzi.

"Ci sono implicazioni cliniche da questi 2 studi", scrive Drazner.

"Le linee guida raccomandano che i pazienti con HFrEF di nuova insorgenza debbano avere un defibrillatore cardioverter impiantabile [ICD] solo dopo una sperimentazione di terapia medica diretta dalle linee guida ", osserva. Quindi, dati PROVE-HF e EVALUATE-HF," è ovvio che l'ARNI dovrebbe essere implementato prima di determinare l'idoneità di un paziente per un defibrillatore cardioverter impiantabile ".

Per la prospettiva, molti pazienti inizialmente idonei per ICD con HFrEF che ottengono un miglioramento di 9,4 punti nella LVEF come mostrato in PROVE-HF non sarebbero più adatti per un dispositivo. Ma quanti?

Januzzi ha affermato che un'analisi di questo tipo basata su pazienti PROVE-HF è attualmente in corso. "La percentuale di pazienti che sono passati da ICD ammissibili a non ammissibili è stata piuttosto sorprendente, e stiamo sviluppando questi dati per la pubblicazione".

PROVE-HF è stato finanziato da Novartis Pharmaceuticals. Januzzi riferisce di aver ricevuto tasse personali dall'American College of Cardiology, Pfizer, Merck, AbbVie, Amgen, Boehringer Ingelheim e Takeda; sovvenzioni e onorari personali da Novartis, Roche, Abbott e Janssen; e sovvenzioni da Singulex e Prevencio. Le divulgazioni per gli altri autori di PROVE-HF sono nel rapporto. Riferisce Desai ricevuta del supporto di ricerca da Alnylam, AstraZeneca e Novartis; e spese di consulenza da AstraZeneca, Abbott, Alnylam, Biofourmis, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, DalCor Pharma, Novartis e Regeneron.

Drazner non ha rivelato relazioni finanziarie rilevanti.

JAMA . Pubblicato online il 2 settembre 2019. PROVE-HF, EVALUATE-HF, Editoriale

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