Primo farmaco per i progressi della malattia epatica grasso


VIENNA – L'acido obeticholico migliora la fibrosi epatica, la paura e altre difficoltà della steatoepatite non alcolica (NASH), i risultati a 18 mesi dello studio di fase 3 con REGENERATE (NCT02548351) mostrano.

"Questo è un momento spartiacque", ha detto Zobair Younossi, MD, della Virginia Commonwealth University di Fairfax. "È la prima prova che mostra l'efficacia per la NASH."

Risultati intermedi per le persone con fibrosi confermata dalla biopsia NASH e stadio F2 o F3 trattati con l'agonista del recettore del farnesoide X (FXR) sono stati riportati qui all'International Liver Congress 2019.

Dei 931 partecipanti allo studio, 308 hanno ricevuto acido obeticholico 25 mg al giorno, 312 hanno ricevuto acido obeticholico 10 mg al giorno e 311 hanno ricevuto placebo.

L'endpoint primario dello studio era la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi o un miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento della NASH, definito come nessun peggioramento del gonfiore epatocellulare, nessun peggioramento dell'infiammazione lobulare e nessun peggioramento di steatosi

Più pazienti nel gruppo da 25 mg rispetto al gruppo placebo hanno ottenuto un miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio (23,1% vs 11,9%; P = .0002).

E la fibrosi migliorata di almeno due stadi in quasi tre volte il numero di pazienti nel gruppo 25 mg come nel gruppo placebo (13,3% vs 4,5%; P = .0008).

Poiché i dati sono statisticamente significativi, il farmaco ha il potenziale per superare la barriera normativa.

Sebbene il punto finale della risoluzione NASH non sia stato raggiunto, un numero maggiore di pazienti nel gruppo da 25 mg rispetto al gruppo placebo ha visto miglioramenti nel ballooning epatocellulare (35,1% vs 23,2; P = 0,001) e nell'infiammazione lobulare (44,2% vs 35,7%; P = .0322).

Inoltre, sono state osservate riduzioni dose-dipendenti degli enzimi epatici.

I risultati sono stati statisticamente significativi ma non hanno raggiunto la soglia imposta dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti del .0001, ha dichiarato Younossi.

Tuttavia, "questo costituisce la prima promessa di efficacia in uno studio di fase 3", ha aggiunto. "I dati sulla fibrosi sono molto interessanti."

Poiché i dati sono statisticamente significativi, il farmaco ha il "potenziale di attraversare la barriera normativa", ha detto Dimitar Tonev, MD, di IQVIA, una società multinazionale che serve le tecnologie dell'informazione sanitaria e le industrie di ricerca clinica.

Prurito un effetto avverso prevalente

Grave prurito, il principale evento avverso in REGENERATO, era dose-dipendente, riportato dal 51% dei pazienti nel gruppo 25 mg, dal 28% nel gruppo 10 mg e dal 19% nel gruppo placebo.

I prelievi correlati al prurito erano anche dose-dipendenti, con il 9% dei pazienti nel gruppo da 25 mg e meno dell'1% nei gruppi 10 mg e il gruppo placebo che interrompevano l'acido obeticholico.

Questo è un noto fattore di rischio con "gli antigeni FXR di nuova generazione", ha detto Tonev.

Il prurito è comune in generale per questi pazienti, ha detto Younossi, osservando che quasi un quinto del gruppo placebo ha riferito prurito. È probabile che molti pazienti in generale abbiano esperienza di eventi avversi, "semplicemente non chiediamo loro", ha detto Medscape Medical News.

Ma il prurito non è l'unico evento avverso associato al farmaco. L'acido obeticholico a basso dosaggio una volta alla settimana, approvato per il trattamento della colangite biliare primitiva in combinazione con l'acido ursodesossicolico, è accompagnato da un avviso a scatola nera che descrive scompenso epatico e insufficienza epatica, che porta in alcuni casi a morte, quando la dose raccomandata è non utilizzato, come precedentemente riportato da Medscape Medical News.

E il farmaco dovrebbe essere costoso. L'attuale prezzo annuale per i pazienti con colangite biliare primaria è di $ 69.350, ma per essere efficace in termini di costi, il prezzo deve essere inferiore a $ 18.450 all'anno, si conclude un rapporto (Epatologia. 2017; 65: 920-928).

Primo trattamento di Fase 3 per emergere

Questi dati sul primo potenziale trattamento clinico per la NASH sono "eccitanti per i pazienti", ha detto Philip Newsome, PhD, dell'Università di Birmingham, Regno Unito. "Fino ad ora, cercare di perdere peso è stato l'unico modo per agire".

Una terapia che "potrebbe ridurre lo spavento è importante", ha aggiunto.

Con meno infiammazioni, il paziente ha maggiori probabilità di fare meglio. "Sembra ridurre l'attivazione delle cellule epatiche, riducendo l'accumulo che porta al tessuto cicatriziale", ha spiegato.

Le prime indicazioni suggeriscono che ciò si tradurrebbe in effetti clinicamente rilevanti, poiché la stanchezza, il malessere e l'ansia sono tutte patologie comuni. "Se si dispone di un miglioramento dell'infiammazione, si migliorano i risultati riferiti dal paziente", ha detto.

Anche se questo è "un incoraggiante passo in avanti, è lontano dall'essere la fine del problema chiamato NASH", ha detto Tonev.

Ma "al momento, non abbiamo trattamenti, quindi è un momento emozionante", ha aggiunto Younossi.

REGENERATE è sponsorizzato da Intercept Pharmaceuticals. I rapporti di Younossi ricevono commissioni di consulenza da Gilead, Intercept, Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Shionogi e Novartis. Tonev è un ex dipendente di Intercept e attuale azionista. Notiziari riferiscono di tariffe di consulenza da Afimmune, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Intercept, Novo Nordisk, Pfizer e Shire.

International Liver Congress (ILC) 2019. Presentato l'11 aprile 2019.

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